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A nova neurociência da gagueira

Após séculos de mal-entendidos, a gagueira foi ligada a certos genes e alterações cerebrais.


Gagueira: a causa está no cérebro | Imagem: cc0 Open Clipart Vectors/Pixabay

Gerald Maguire gagueja desde a infância, mas você pode não adivinhar conversando com ele. Nos últimos 25 anos, Maguire - psiquiatra da Universidade da Califórnia em Riverside (UCR) - tem tratado seu distúrbio com medicamentos antipsicóticos não aprovados oficialmente para a doença.


Apenas com atenção cuidadosa você pode discernir seu ocasional tropeço em palavras multissilábicas como "estatisticamente" e "farmacêutico".

Há muita gente como Maguire: mais de 70 milhões de pessoas em todo o mundo, incluindo cerca de 3 milhões de americanos, gaguejam - ou seja, têm dificuldade com o início e o momento da fala, resultando em hesitação e repetição.


Esse número inclui aproximadamente 5% das crianças, muitas das quais superam a condição, e 1% dos adultos. Os números incluem o candidato presidencial democrata Joe Biden nos Estados Unidos, o ator americano de voz profunda James Earl Jones e a atriz britânica Emily Blunt .


Embora essas pessoas e muitas outras, incluindo Maguire, tenham alcançado sucesso profissional, a gagueira pode contribuir para a ansiedade social e ser ridicularizada ou discriminada por outras pessoas.

Maguire vem tratando pessoas que gaguejam e pesquisando tratamentos em potencial há décadas. Ele recebe e-mails diários de pessoas que querem experimentar medicamentos, participar de suas experiências ou até mesmo doar seus cérebros para a universidade ao morrerem.


Ele agora está embarcando em um ensaio clínico de um novo medicamento, chamado ecopipam, que simplificou a fala e melhorou a qualidade de vida de algumas pessoas em um pequeno estudo piloto em 2019.


Outros especialistas, por sua vez, estão investigando as raízes da gagueira, o que também pode apontar para novos tratamentos.


Sem defeitos na língua


Nas últimas décadas, os terapeutas atribuíram erroneamente a gagueira a defeitos da língua e da caixa vocal, à ansiedade, trauma ou até mesmo à educação falha dada pelos pais - e alguns ainda o fazem.


Ainda assim, outros suspeitam há muito tempo que problemas neurológicos podem estar por trás da gagueira, diz J. Scott Yaruss, um fonoaudiólogo da Universidade Estadual de Michigan em East Lansing.


Os primeiros dados para apoiar esse palpite surgiram em 1991, diz Yaruss, quando os pesquisadores relataram uma alteração no fluxo sanguíneo no cérebro de pessoas que gaguejavam.


Nas últimas duas décadas, pesquisas contínuas tornaram mais evidente que a gagueira está apenas no cérebro.


“Estamos no meio de uma explosão absoluta de conhecimento que está sendo desenvolvido sobre a gagueira”, diz Yaruss.


Ainda há muito a descobrir, no entanto. Os neurocientistas observaram diferenças sutis no cérebro das pessoas que gaguejam, mas não podem ter certeza se essas diferenças são a causa ou o resultado da gagueira.


Os geneticistas estão identificando variações em certos genes que predispõem uma pessoa à gagueira, mas os próprios genes são intrigantes: apenas recentemente suas ligações com a anatomia do cérebro se tornaram aparentes.


Enquanto isso, Maguire busca tratamentos baseados em dopamina, um mensageiro químico no cérebro que ajuda a regular as emoções e os movimentos (movimentos musculares precisos, é claro, são necessários para uma fala inteligível).


Os cientistas estão apenas começando a trançar esses fios díspares, enquanto avançam com os primeiros testes de tratamentos com base em suas descobertas.


Circuito lento


Olhando para uma varredura cerebral padrão de alguém que gagueja, um radiologista não notará nada de errado.


Somente quando os especialistas observam de perto, com tecnologia especializada que mostra a estrutura e a atividade em profundidade do cérebro durante a fala, é que as diferenças sutis entre grupos que gaguejam e não gaguejam se tornam aparentes.


O problema não está confinado a uma parte do cérebro. Em vez disso, trata-se de conexões entre partes diferentes, diz a fonoaudióloga e neurocientista Soo-Eun Chang, da Universidade de Michigan em Ann Arbor.


Por exemplo, no hemisfério esquerdo do cérebro, as pessoas que gaguejam frequentemente parecem ter conexões um pouco mais fracas entre as áreas responsáveis ​​pela audição e pelos movimentos que geram a fala.


Chang também observou diferenças estruturais no corpo caloso, o grande feixe de fibras nervosas que liga os hemisférios esquerdo e direito do cérebro.


Essas descobertas sugerem que a gagueira pode resultar de pequenos atrasos na comunicação entre partes do cérebro. A fala, sugere Chang, seria particularmente susceptível a esses atrasos porque deve ser coordenada na velocidade da luz.


Chang tem tentado entender por que cerca de 80% das crianças que gaguejam crescem com padrões normais de fala, enquanto os outros 20% continuam a gaguejar até a idade adulta.


Início da gagueira


A gagueira geralmente começa quando as crianças começam a unir as palavras em sentenças simples, por volta dos 2 anos de idade.


Chang estuda crianças por até quatro anos, começando o mais cedo possível, procurando mudanças nos padrões de varreduras cerebrais.


Não é fácil convencer crianças tão pequenas a ficar quietas em uma máquina gigante de imagens cerebrais. A equipe embelezou o scanner com decorações que escondem todas as partes assustadoras. (“Parece uma aventura no oceano”, diz Chang.)


Em crianças que se livram da gagueira, a equipe de Chang observou que as conexões entre as áreas envolvidas na audição e aquelas envolvidas nos movimentos da fala ficam mais fortes com o tempo. Mas isso não acontece com crianças que continuam a gaguejar.


Em outro estudo, o grupo de Chang examinou como as diferentes partes do cérebro funcionam simultaneamente, ou não, usando o fluxo sanguíneo como um substituto para a atividade.


Eles descobriram uma ligação entre a gagueira e um circuito cerebral chamado de rede de modo padrão, que tem funções de ruminar sobre as atividades passadas ou futuras de alguém, bem como sonhar acordado.


Em crianças com gagueira, a rede de modo padrão parece inserir-se - como uma terceira pessoa se intrometendo em um encontro romântico - na conversa entre as redes responsáveis ​​por focar a atenção e criar movimentos. Isso também pode retardar a produção da fala, diz Chang.


Essas mudanças no desenvolvimento ou na estrutura do cérebro podem estar enraizadas nos genes de uma pessoa, mas a compreensão dessa parte do problema também leva tempo para amadurecer.


Todos na família


No início de 2001, o geneticista Dennis Drayna recebeu um e-mail surpreendente, que dizia: “Sou de Camarões, África Ocidental. Meu pai era um chefe tribal. Ele tinha três esposas e eu 21 irmãos completos e meio. Quase todos nós gaguejamos.Você acha que pode haver algo genético na minha família?"


Drayna, que trabalhava no Instituto Nacional de Surdez e Outros Distúrbios da Comunicação, já tinha um interesse antigo na herança da gagueira. Seu tio e irmão mais velho gaguejavam, e seus filhos gêmeos o faziam quando crianças.


Mas ele estava relutante em fazer uma viagem transatlântica com base em um e-mail e temia que suas habilidades clínicas não fossem suficientes para analisar os sintomas da família.


Ele mencionou o e-mail para o atual diretor do Instituto Nacional de Saúde (NIH), Francis Collins (diretor do Instituto Nacional de Pesquisa dea Genoma na época), que o encorajou a conferir. Então ele reservou uma passagem para a África.


Ele também viajou para o Paquistão, onde casamentos mistos de primos podem revelar variantes genéticas ligadas a doenças genéticas em seus filhos.


Mesmo com essas famílias, a descoberta dos genes demorou muito: a gagueira não é herdada em padrões simples como os tipos sanguíneos ou as sardas.


Mas, eventualmente, a equipe de Drayna identificou mutações em quatro genes - GNPTAB , GNPTG  e NAGPA dos estudos do Paquistão e AP4E1 do clã em Camarões - que ele estima podem estar na base de um em cada cinco casos de gagueira.


Estranhamente, nenhum dos genes que Drayna identificou tem uma conexão óbvia com a fala. Em vez disso, todos eles estão envolvidos no envio de materiais celulares para o compartimento de reciclagem de resíduos chamado lisossoma . Deu mais trabalho antes de a equipe de Drayna associar os genes à atividade cerebral.


Eles começaram projetando ratos para ter uma das mutações que observaram em pessoas, na versão para ratos do GNPTAB , para ver se isso afetava as vocalizações dos ratos.


Camundongos tagarelas


Os camundongos podem ser bastante tagarelas, mas grande parte da conversa ocorre em uma faixa ultrassônica que as pessoas não conseguem ouvir. Gravando as chamadas ultrassônicas de filhotes, a equipe observou padrões semelhantes à gagueira humana.


“Eles têm todas essas lacunas e pausas em sua sequência de vocalizações”, diz Drayna, que coescreveu uma visão geral da pesquisa genética sobre distúrbios da fala e da linguagem para a Revisão Anual de Genômica e Genética Humana.


Ainda assim, a equipe lutou para detectar qualquer defeito claro no cérebro dos animais - até que um determinado pesquisador descobriu que havia menos células chamadas astrócitos no corpo caloso.


Os astrócitos realizam grandes trabalhos que são essenciais para a atividade nervosa: fornecer combustível aos nervos, por exemplo, e coletar resíduos.


Talvez, musa de Drayna, a população limitada de astrócitos retarde um pouquinho a comunicação entre os hemisférios cerebrais, perceptível apenas na fala.

A pesquisa de Drayna recebeu críticas mistas. “Foi realmente o trabalho pioneiro na área”, diz Angela Morgan, uma fonoaudióloga da Universidade de Melbourne e do Instituto de Pesquisa da Criança Murdoch, na Austrália.


Por outro lado, Maguire há muito duvida que mutações em genes tão importantes, usadas ​​em quase todas as células, possam causar defeitos apenas no corpo caloso e apenas na fala. Ele também acha difícil comparar os guinchos dos ratos com a fala humana. “Isso é um pouco forçado”, diz ele.


Os cientistas têm certeza de que há mais genes para gagueira a serem encontrados. Drayna se aposentou, mas Morgan e colaboradores estão iniciando um estudo em grande escala na esperança de identificar contribuintes genéticos adicionais em mais de 10.000 pessoas.


A conexão da dopamina


Maguire tem lidado com a gagueira de um ângulo muito diferente: investigando o papel da dopamina, uma molécula sinalizadora chave no cérebro.


A dopamina pode aumentar ou diminuir a atividade dos neurônios, dependendo da localização do cérebro e dos receptores nervosos aos quais se adere.


Existem cinco receptores de dopamina diferentes (chamados D1, D2 e ​​assim por diante) que captam o sinal e respondem.


Durante a década de 1990, Maguire e colegas foram os primeiros a usar um certo tipo de varredura cerebral, a tomografia por emissão de pósitrons, em pessoas que gaguejam.


Eles descobriram muita atividade da dopamina no cérebro dessas pessoas. Essa dopamina extra parece sufocar a atividade de algumas regiões do cérebro que Chang e outras relacionaram à gagueira.


Apoiando a conexão da dopamina, outros pesquisadores relataram em 2009 que as pessoas com uma determinada versão do gene do receptor D2, que indiretamente aumenta a atividade da dopamina, têm maior probabilidade de gaguejar.


Então Maguire se perguntou: será que o bloqueio da dopamina pode ser a resposta? Convenientemente, os medicamentos antipsicóticos fazem exatamente isso.


Ganho de peso


Ao longo dos anos, Maguire conduziu pequenos estudos clínicos bem-sucedidos com esses medicamentos, incluindo risperidona , olanzapina e lurasidona . (Pessoalmente, ele prefere o último porque não causa tanto ganho de peso quanto os outros.) Resultado: “Sua gagueira não vai embora completamente, mas podemos tratá-la”, diz ele.


Nenhum desses medicamentos foi aprovado para a gagueira pela FDA, a agência regulamentadora de alimentos e remédios dos EUA, e podem causar efeitos colaterais desagradáveis, não apenas ganho de peso, mas também rigidez muscular e dificuldade de movimento.

Em parte, isso ocorre porque eles agem na versão D2 do receptor de dopamina. O novo medicamento de Maguire, ecopipam, funciona na versão D1, que ele espera diminuirá alguns efeitos colaterais - embora ele tenha que prestar atenção a outros, como perda de peso e depressão.


Em um pequeno estudo com 10 voluntários, Maguire, Yaruss e colegas descobriram que as pessoas que tomaram ecopipam gaguejaram menos do que antes do tratamento.


Scores de qualidade de vida, relacionados a sentimentos como desamparo ou aceitação da gagueira, também melhoraram para alguns participantes.


Ecopipam não é o único tratamento em consideração. De volta a Michigan, Chang espera que a estimulação de partes específicas do cérebro durante a fala possa melhorar a fluência.


Sua equipe usa eletrodos no couro cabeludo para estimular suavemente um segmento da área auditiva, com o objetivo de fortalecer as conexões entre aquele ponto e aquele que gerencia os movimentos da fala. (Isso causa uma breve sensação de cócegas antes de desaparecer, diz Chang.)


Os pesquisadores estimulam o cérebro enquanto a pessoa se submete à terapia da fala tradicional, na esperança de aumentar os efeitos da terapia. Por causa da pandemia Covid-19, a equipe teve que interromper o estudo com 24 participantes de um total de 50 planejados. Eles estão analisando os dados agora.

Ligando os pontos

Dopamina, eliminação de resíduos celulares, conectividade neural - como eles se encaixam? Chang observa que um dos circuitos cerebrais envolvidos na gagueira inclui duas áreas que produzem e usam dopamina, o que pode ajudar a explicar por que a dopamina é importante no distúrbio.

Ela espera que a neuroimagem possa unir as diferentes ideias. Como uma primeira tentativa, ela e seus colaboradores compararam as áreas problemáticas identificadas por suas varreduras cerebrais a mapas de onde vários genes estão ativos no cérebro.


Dois dos genes de Drayna, GNPTG e NAGPA , estavam ativos em níveis elevados na rede de fala e audição nos cérebros de não gagos, ela viu.


Isso sugere que esses genes são realmente necessários nessas áreas, reforçando a hipótese de Drayna de que defeitos nos genes interfeririam na fala.

A equipe também observou algo novo: os genes envolvidos no processamento de energia estavam ativos nas áreas de fala e audição. Há um grande aumento na atividade cerebral durante os anos pré-escolares, quando a gagueira tende a começar, diz Chang.


Talvez, ela teoriza, essas regiões de processamento da fala não obtenham toda a energia de que precisam no momento em que realmente precisam estar acionando a potência máxima.


Com isso em mente, ela planeja procurar mutações nos genes de controle de energia em crianças que gaguejam. “Obviamente, há muitos pontos que precisam ser conectados”, diz ela.

Maguire também está conectando pontos: ele diz que está trabalhando em uma teoria para unir seu trabalho às descobertas genéticas de Drayna.


Enquanto isso, depois de lutar nas entrevistas na faculdade de medicina e escolher uma carreira na terapia da fala, apesar de suas dificuldades com a fala, ele está esperançoso com relação ao ecopipam. Com colegas, ele está iniciando um novo estudo que comparará 34 pessoas tratadas com ecopipam com 34 mantidas apenas com placebo.


Se esse tratamento se tornar parte do kit de ferramentas padrão para a gagueira, ele terá realizado um sonho de toda a vida.


☛ Esse texto, de Amber Dance, foi republicado da Knowable Magazine, uma iniciativa independente do publisher sem fins lucrativos Annual Reviews. Leia o original em inglês.